美軍空襲伊朗3座核設施後，美國總統川普於美東時間21日晚間10時（台灣時間22日上午10時）在白宮發表簡短全國演說，除了再次強調美軍已完全摧毀伊朗核濃縮設施，也警告伊朗選擇和平或是迎接更大的悲劇。川普表示，伊朗這個中東惡霸現在必須和平相處，如果他們不願意這樣做，未來的襲擊規模會更大，伊朗將遭遇比過去8天更慘烈的悲劇。
對此，伊朗強硬派議員哈米德拉塞伊回嗆，伊朗必做出強力回應；伊朗官媒也放話，在中東地區的每一名美國公民或是軍事人員均已成為攻擊目標。以色列總理納坦雅胡則盛讚美方展現「正義之力」，足以改變歷史，在此同時，以色列軍方宣布全國進入戰時防衛狀態，採取最嚴格民防措施。
美軍對伊朗罕見動用「碉堡剋星」GBU-57鑽地炸彈精準轟炸，聯合國秘書長古特瑞斯對此表達嚴重關切，直言這是對國際和平與安全的直接威脅，警告局勢恐將迅速失控，引發對平民、地區乃至全球的災難性後果。外界憂心德黑蘭可能的報復行動，除了針對美軍在中東擁有多個基地與軍事資產，以及襲擊美國在伊拉克、阿拉伯聯合大公國，甚至是以色列的外交使館，也擔心伊朗對荷莫茲海峽展開報復行動，這條海峽是全球最敏感的能源運輸要道之一，全球約四分之一的石油與三分之一的液化天然氣（LNG）經由此處運送，一旦被封鎖，恐對全球能源市場造成巨大衝擊。
